Beyond Discovering a New Drug

Pengamatan Menciptakan dan Mempertahankan Value
Obat Penurun Kolesterol Statin Orisinal di Indonesia.

PENDAHULUAN
Marketing redefined atau redefinisi marketing terjadi di industri manapun, Komponen utama “value” menjadi poros dari semua titik tolak. Mulai dari searching and creating the value, delivering the value, dan sustaining the value.

Di Industri Farmasi terutama yang berbasis riset, pencarian dan penemuan sebuah molekul baru, mau tidak mau harus berbasis redefinisi marketing ini. Diatas semua konsep, metodologi serta teknologi penemuan dan pengembangan ada banyak hal yang harus dipertimbangkan dan semuanya mengacu pada value yang akan dikembangkan. Apakah sebuah molekul penemuan baru tersebut mampu memberikan value yang lebih dari pemain yang ada di pasar? Dan bagaimana mengetahui hal tersebut? Beberapa perusahaan besar farmasi berbasis riset bahkan membuat team khusus yang dipimpin oleh orang berlatar belakang marketing. Team ini akan membuat dan menetapkan kriteria khusus berbasis pasar serta memutuskan arah pengembangan molekul baru tersebut..

Obat penurun kolesterol seperti : Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Simvastatin dan Rosuvastatin, yang terkenal dengan sebutan statin, sangat menarik untuk diamati dalam hal perkembangan pasar dan pengembangan value yang diciptakan oleh produsen obat berbasis riset (original drug producer). Pencarian dan pengembangan value sangat erat kaitannya dengan perkembangan ilmu pengetahuan. Pencarian dan pengembangan value dapat berdasarkan perkembangan ilmu medical basic science atau berdasarkan alur yang mengacu pada mekanisme patofisiologi. Dari mekanisme patofisiologi value dapat ditetapkan dan dikembangkan, kemudian dicari justifikasi dari segi basic sciencenya. Secara umum dapat dikatakan bahwa kedua-duanya dapat dilakukan.

Alasan lain untuk menelaah golongan obat ini adalah karena basic medical science yang mendasari penyakit jantung sangat banyak diteliti.Penyakit jantung merupakan penyakit yang saling terkait (komorbiditas) dengan penyakit lain dan digolongkan sebagai penyakit degeneratif yang berhubungan erat dengan gaya hidup modern di era globalisasi. Prevalensi penyakit ini pun secara market sangat menarik dan potensial.


TAHAPAN PENGEMBANGAN OBAT BARU

Tahap pengembangan obat baru dapat dibagi dalam 3 bagian besar: penemuan molekul, uji preklinis dan uji klinis. Pada tahap penemuan molekul, salah satu yang menjadi tahap penting adalah tahap memilih molekul yang akan dikembangkan lebih lanjut setelah melalui serangkaian uji coba. Sedangkan pada tahap uji preklinis yang termasuk tahap penting diantaranya adalah memprediksi, menentukan, serta menyeleksi efek farmakologi obat pada hewan percobaan.Uji meliputi cara kerja obat dan nasibnya dalam tubuh hewan percobaan kemudian mengekstrapolasikan dosis yang aman untuk manusia. Sampai pada tahap selanjutnya menguji efeknya terhadap manusia dengan uji klinis.

Uji klinis dikategorikan menjadi uji klinik pre marketing dan pos marketing. Paling tidak ada 3 fase dalam uji klinis premarketing yaitu:

• Uji klinik fase 1 merupakan tahapan awal obat baru diberikan kepada manusia sehat (10 – 100) dengan dosis tunggal ataupun multipel dengan durasi pendek, terutama untuk menyimpulkan efek keamanan obat pada manusia.




• Uji klinik fase 2 merupakan tahap pengujian efek obat pada 100 pasien yang mederita penyakit sesuai dengan indikasi obat yang diharapkan. Dilakukan dalam durasi beberapa hari atau bulan sesuai desain studi. Pada tahap ini tetap dilakukan monitoring keamanan obat.




• Uji klinik fase 3 merupakan tahap penting untuk pengumpulan data persyaratan registrasi. Dilakukan pada 1000 pasien di berbagai negara pada populasi pasien yang lebih kompleks atau pada populasi khusus seperti pasien lansia, pasien dengan berbagai penyakit penyerta, dll. Tujuan uji klinis adalah untuk menegakkan efikasi dan keamanan dari obat tersebut.




• Sedangkan uji klinis fase 4 termasuk dalam uji klinis post marketing, merupakan semua usaha uji klinis yang dapat dilakukan untuk menunjang data yang diperoleh dari fase sebelumnya atau juga untuk mencari data lain yang diperlukan untuk kebutuhan pasar dan memperluas pengetahuan produk. Uji dapat dilakukan pada berbagai jumlah dan jenis penyakit pasien yang mungkin berhubungan dengan obat tersebut.

PENYAKIT JANTUNG KORONER, KOLESTEROL DAN OBAT STATIN

Pada abad 15, Leonardo da Vinci pernah mengotopsi jenazah dengan penyempitan pembulah darah yang disebut dengan „excessive nourishment“ dari darah. Berbagai teori dugaan tentang ini berkembang di awal abad 19 sedangkan istilah penyempitan kemudian diberikan oleh Merchand pada tahun 1860 dengan istilah atheroschlerosis. Setelah itu baru diketahui bahwa komponen atheroschlerosis terutama adalah lemak yang kemudian pada penelitian-penelitian selanjutnya diketahui sebagai kolesterol.

Disadari makin banyak kasus serangan jantung pasca perang dunia kedua di negara Eropa dan Amerika, seiring dengan meningkatnya kesejahteraan pasca perang. Dilakukanlah penelitian epidemiologi untuk mencari hubungan kadar kolesterol dengan serangan jantung melalui penelitian Framingham (1950), Whithall, MRFIT (1986). Seluruh penelitan ini memang menunjukkan hubungan yang positif dan sampai sekarang teori ini masih dianut. Perkembangan terakhir yang justru menjadi ajang „pencarian value“ adalah penentuan hubungan tersebut secara kuantitatif, yang akan menjadi salah satu pembahasan pada tulisan ini.

Hypercholesterolemia atau hyperlipidemia adalah tingginya kadar kolesterol atau lemak didalam darah, bisa dengan atau tanpa gejala, tetapi merupakan faktor resiko terjadinya atherosklerosis, penyakit jantung koroner dan stroke. Kadar total kolesterol secara ideal adalah 140 sampai 200 miligram kolesterol per desiliter darah (mg/dL), sedangkan tingkat resiko moderat adalah 200 sampai 240 mg/dL dan resiko tinggi lebih dari 240 mg/dL. Jika ada obat yang dapat menurunkan kadar kolesterol maka akan menurunkan resiko serangan jantung. Bukti awal ini diperoleh dari penelitian tentang obat penurun kolesterol non statin.

Sejak awal tahun 1970 penelitian tentang metabolisme kolesterol telah dimulai. Hal ini ditandai dengan ditemukannya reseptor, ligand dan enzim yang terlibat dalam metabolisme, sesuai dengan perkembangan ilmu biomolekuler.

Penemuan suatu enzim bernama HMG CoA Reductase dan reseptor kolesterol LDL, membuat perkembangan penelitian pengobatan serangan jantung semakin pesat. Enzim HMG CoA Reductase berperanan besar dalam pembentukan kolesterol dalam sel. Dan reseptor LDL berfungsi „menangkap“ kolesterol LDL (low density lipoproteins) yang termasuk jenis kolesterol jahat ini dari darah untuk dibawa ke dalam sel. Jika sel kekurangan kolesterol, maka reseptor ini diaktifkan untuk „menangkap“ kolesterol dalam darah. Kolesterol LDL disebut jahat, karena densitasnya yang sangat rendah dapat diendapkan dan tertarik kedalam bagian „intima“ pembuluh darah yang menyebabkan terjadinya plaque atau „plak“ atherosklerosis dalam pembuluh darah. Plak dapat pecah, terlepas dari dinding pembuluh darah dan dapat menyumbat pembuluh darah. Jika hal ini terjadi pada pembuluh darah di jantung maka pasien akan mendapatkan serangan jantung.

Dari perkembangan ini dimulai sejarah penggunaan obat penghambat enzim HMG CoA reductase yang disebut dengan obat–obatan golongan STATIN. Statin dapat menghambat pembentukan sintesis kolesterol terutama yang dominan di sel-sel hati, dengan demikian sel-sel tersebut akan mengaktifkan reseptor LDL untuk menangkap LDL yang beredar dalam darah. Kadar kolesterol dalam darah pasien secara teori akan mengalami penurunan jika menggunakan obat ini.


PENYAMPAIAN VALUE

Secara konvensional, seperti yang sering dilakukan oleh perusahaan farmasi berbasis riset, penyampaian value dilakukan melalui edukasi berupa promosi ilmiah berbentuk seminar, diskusi kelompok, lokakarya maupun presentasi individual melalui Medical Representative, yang secara rutin mengunjungi dokter.

Belakangan ini, karena penyakit serta faktor resikonya sangat berhubungan erat dengan gaya hidup modern dan mereka yang terdiagnosa adalah masyarakat menengah keatas yang berpindidikan baik (A dan B), serta digolongkannya penyakit ini dalam penyakit kronik (menahun) yang peranan pasien sangat dominan dalam konsumsi dan kepatuhan terhadap pengobatan, maka perusahaan farmasi mulai melakukan edukasi langsung kepada masyarakat melalui internet, radio berupa talkshow, seminar awam, pemeriksaan kolesterol gratis melalui laboratorium klinik ataupun print ad untuk awam.

PENGAMATAN MENCIPTAKAN DAN MEMPERTAHANKAN VALUE

PADA MULANYA .... Berbasis Manfaat Klinis

Menurunkan kolesterol berarti menurunkan faktor resiko serangan jantung. Bermula dari pernyataan inilah value obat statin mulai dikumandangkan. Pertama obat statin di „benchmark” terhadap obat non statin dengan memberikan bukti-bukti melalui pengujian klinis.

Bristol Myers Squibb (BMS), perusahaan farmasi Amerika yang secara simultan menghasilkan berbagai bukti klinis dari brand nya Pravastatin, sebagai pembeda dari obat statin lain. Dimulai dengan penelitian WOSCOPS, sebuah penelitian prevensi primer pertama, yaitu pencegahan sebelum terjadinya serangan jantung pada pasien dengan hypercholesterolemia. Kemudian penelitian prevensi sekunder, yaitu penelitian pencegahan serangan jantung berikutnya pada pasien yang telah terkena serangan jantung, dengan penelitian CARE dan LIPID. Dua penelitian terakhir ini menempatkan Pravastatin sebagai statin pertama yang memperoleh indikasi untuk pencegahan sekunder.

Tiga penelitian besar dilakukan oleh BMS yang melibatkan hampir 20 ribu pasien baik yang belum ataupun pasien yang sudah terkena serangan jantung dilakukan untuk mendiferenssiasi dari Atorvastatin - Pfizer yang datang dengan value yang lain. Lihat figure 1.

Figure 1. Pravastatin. Penelitian bukti manfaat klinis. Dapat menurunkan resiko kejadian, kematian (serangan jantung), resiko serangan pertama serangan jantung, resiko kejadian ulang serangan jantung, resiko dilakukan kardio angioplasty (balon) dan bedah bypass, resiko serangan stroke dan resiko kematian karena serangan jantung tidak fatal.

Persaingan Sekarang... Reducing Cholesterol Aggressively “The Lower is the better”

Atorvastatin dengan sifat penurunan yang lebih kuat dari Pravastatin yang moderat, memanfaatkan persepsi „kolesterol makin turun, makin baik“- the lower is the better. Persepsi „Kekuatan“ penurunan kolesterol ditonjolkan pada berbagai segmen pasien untuk mencapai tujuan penurunan sebagaimana yang ditetapkan oleh NCEP (National Cholesterol Education Program), sebuah badan penyuluh tentang kolesterol di AS yang menetapkan „petunjuk“ untuk tatalaksana kolesterol dan penyakit terkait. Lihat Figure 2.

Figur 2. Atorvastatin. Kekuatan daya penurunan Atorvastatin.

Kekuatan ini yang hanya berdasarkan pengukuran parameter laboratorium, yaitu berupa turunnya kadar kolesterol darah , memang telah diantisipasi oleh Pravastatin sebagai tidak bermanfaat, sebelum ada bukti klinis bahwa penurunan tersebut memberikan proteksi pencegahan serangan jantung baik primer maupun sekunder. Lihat figure 3.

Figure 3. Pravastatin. Untuk melindungi pasien dariserangan jantung tidak hanya sesederhana memodifikasi lipidnya. Bukti manfaat klinis lebih penting

Kemudian memang Atorvastatin mempunyai penelitian di prevensi sekunder dengan nama MIRACL, yang membuat brand ini bertambah pesat penjualannya. Bukti klinis pertama Atorvastatin ini benar-benar dimanfaatkan dan menjadikannya sebagai pemimpin pasar.

“Beyong Lipid Lowering” and Atherosclerosis Stabilization

Persepsi „kekuatan“dengan menurunkan kadar kolesterol secara agresif memang benar tertanam di benak pelanggan. Pravastatin dan Fluvastatin yang „moderat“ dalam daya penurunannya, mencari jalan lain dengan suatu basis pertanyaan : „Mengapa dengan penurunan yang moderatpun seperti Pravastatin memperlihatkan bukti manfaat klinis dapat menurunkan resiko terjadinya serangan pertama (prevensi primer) dan serangan kedua (prevensi sekunder)?“. Mungkinkah ada „sesuatu“ selain penurunan lemak, dibalik bukti manfaat klinis yang belum terjawab dari segi basic medical science. Figure 4

Figure 4. Pravastatin dan Fluvastatin. Beyond lipid lowering. Tidak hanya modifikasi lipid

Persepsi „beyond lipid lowering“ dan „Plaque (atheroschlerosis) Stabilization“ kemudian dibangun oleh baik Pravastatin maupun Fluvastatin. Penelitian-penelitian penunjang lain untuk menjawab pertanyaan diatas kemudian dilakukan.

Berdasarkan penelitian-penelitian yang dilakukan terjawab secara cepat bahwa jenis plak atherosklerosis ada yang stabil dan tidak stabil. Pravastatin dan Fluvastatin berhasil membuktikan dapat menstabilkan/memperkuat jenis plak atherosklerosis yang tidak stabil.

BMS juga mencoba membedakan Pravastatin dengan statin lain dengan meneliti sifat selain modifikasi lipid, diantaranya memperkuat sel otot polos pembuluh darah pada lokasi plak atherosclerosis sehingga plak tidak mudah pecah/lebih stabil, mempunyai efek antiinflamasi yang berefek pada faktor pembekuan darah sehingga tidak terjadi gumpalan darah beku yang menyumbat pembuluh darah disekitar atherosklerosis dan lain lain.

Yang dilakukan Leschol sama dengan Pravastatin pada efek inflamasi. Tetapi kemudian Leschol juga mengikuti persepsi “Kekuatan” dengan meluncurkan Fluvastatin XL (Extended Release), dengan kandungan zat aktif yang lebih besar (80mg), dan juga pada stabilisasi plak atherosklerosis. Lihat figure 5.

Figure 5. Lescol. Kekuatan dan memperuat aterosklerosis (beyond lipid lowering)

Pembuktian Terakhir?

Kontroversi pada ukuran kuantitatif mengenai besarnya kadar kolesterol yang harus diturunkan untuk meminimalkan resiko serangan jantung, merupakan pembuktian terakhir dari perang persepsi “kekuatan” melawan “beyond lipid lowering”. Figure 6a.

Figure 6a. Mempertanyakan secara kuantitative hubungan penurunan kolesterol dengan resiko serangan jantung.

Penelitian-penelitian yang mengacu pada pembuktian ini telah dilaksanakan yaitu PROVE IT, TNT (Treating to New Target) dan IDEAL (Increment Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering)

PROVE IT (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy) sebuah penelitan “head to head” antara Pravastatin 40 mg dan Atorvastatin 80 mg. TNT membandingkan Atorvastatin 10 mg vs 80 mg, dan IDEAL membandingkan Atorvastatin 80 mg dan Simvastatin 20-40mg. Figure 6b dan 6c.

Figure 6b. Mampukah Pravastatin “menyamai” manfaat klinis Atorvastatin, dengan target penurunan kolesterol hanya 30 % dibandingkan Atorvastatin 45%

Figure 6c. Hasil Penelitian PROVE IT yang memperkuat persepsi “the lower is the better”

Hasil dari penelitian PROVE IT ditambah satu penelitian HPS (Heart Protection Study) yang menggunakan Simvastatin menghasilkan standar baru dalam pemakaian statin yang terdokumentasi dalam petunjuk NCEP ATP III. Guideline ini menyarankan tingkat kolesterol LDL harus dikurangi dibawah 100mg/dL sampai 70 mg/dL, pada pasien terutama yang beresiko tinggi untuk serangan jantung.

Dengan hasil penelitian ini, apakah merupakan akhir dari statin dengan kemampuan moderat? Dan apakah hal ini menjadi standar baru bagi industri farmasi bahwa untuk mendapatkan statin baru harus memenuhi persyaratan mempunyai kekuatan yang lebih aggresive atau paling tidak sama dengan tambahan value lain yang dapat digali lebih jauh?

Lahirnya Rosuvastatin dan respon Atorvastatin.

Benar adanya bahwa standar baru telah diciptakan sekaligus diantisipasi oleh masing-masing pemain. Adalah Astra Zeneca, yang mengembangkan molekul baru Rosuvastatin untuk menantang sang pemimpin Atorvastatin. Lihat figure 7a.

Figure 7a. Penantang “kekuatan” Atorvastatin, diluncurkan

Sebagai “challenger” yang mengikuti standar, Rosuvastatin berhasil untuk sementara menundukkan sang pemimpin. Dari profil kekuatan penurunan lipid, Rosuvastatin berhasil membuktikan kekuatan yang luar biasa mengalahkan Atorvastain (Figure 7b.), hal ini terbukti dengan pencapaian sales yang fantastis beberapa bulan setelah diluncurkan.

Figure 7b. Bukti penelitian superioritas Crestor terhadap Atorvastatin

Jauh sebelum Rosuvastatin diluncurkan, atau saat rosuvastatin dikembangkan dan dalam tahap fase klinis, Atorvastatin telah mengantisipasinya untuk mendiferensiasi dengan penantangnya.

Penelitian ASCOT, adalah salah satu usaha itu. Sebuah studi yang dengan cerdiknya didesain tidak hanya terfokus hanya pada pasien dengan populasi hiperkolesterol tetapi “dicampur” dengan populasi pasien dengan kadar kolesterol normal tetapi dengan penyakit penyerta lain yaitu hipertensi.

Penelitian ASCOT berhasil membuat diferensiasi antara sesama statin dengan kekuatan dahsyat. Atorvastatin berhasil membedakan kekuatan yang mempunyai bukti klinis, dibandingkan dengan Rosuvastatin yang saat di luncurkan belum mempunyai bukti klinis dengan penelitian besar, baru mempunyai bukti penurunan kolesterol secara laboratorium pada ribuan pasien (efektifitas dan keamanan). Lihat figure 8.

Figure 8. Diferensiasi Atorvastatin terhadap Cresto

Bagaimana Nasib Statin Moderat?

Bagimanapun persepsi “kekuatan” tetap merupakan standar. ”Lifecycle plan yang dilakukan oleh statin moderat hanya pada batas yang minimal, termasuk diantaranya “line extension” dengan sediaan dosis lebih besar, Pravastatin dengan dosis 40 mg (biasa 10 sampai 20 mg) dan Fluvastatin dengan line extension XL 80 mg.

Efek keamanan juga tetap diisukan oleh statin-statin yang moderat ini, sekedar untuk memperlambat erosi market share mereka. Lihat figure 9.

Figure 9. Persepsi Safety dari Pravastatin. Usaha untuk memperlambat erosi

Persaingan masa depan

Persepsi kekuatan dan tambahan nilai lain akan terus dikembangkan oleh statin kuat yang ada maupun yang akan muncul nanti. Tambahan nilai lain dapat berupa pegembangan penelitian penunjang lain dengan memvariasikan populasi pasien dengan penyakit penyerta lain yang berhubungan dengan penyakit jantung dan faktor resikonya, baik penelitian yang bersifat head to head ataupun membandingkan dengan plasebo.

Kesimpulan

Mengamati obat statin memberikan suatu wacana bagaimana industri farmasi modern dikembangkan. Obat Statin yang secara farmakologi adalah satu kategori pada dasarnya mempunyai profile dan cara kerja yang mirip. Dengan usaha-usaha penelitan baik dari “basic medical science” hingga penelitian klinis, sebuah obat dapat membuat suatu lompatan besar yang membedakannya dari obat yang lain walaupun dalam satu kategori dan dapat menciptakan standar baru bagi ditemukannya molekul yang baru ditemukan baik dari satu kategori ataupun di luar kategor tersebut.